Sistema nervoso e desregulação metabólica: evidências emergentes convergem em dietoterapia cetogênica

David N. Ruskin e Susan A. Masino *

  • Programa de Neurociência, Departamento de Psicologia, Trinity College, Hartford, CT, EUA

Uma ligação entre metabolismo e função cerebral é clara. Desde os tempos antigos, as crises epilépticas eram notáveis ​​como tratáveis ​​com o jejum, e observações históricas dos benefícios terapêuticos do jejum na epilepsia foram confirmadas há quase 100 anos. 

Pouco tempo depois, uma dieta cetogênica (KD) rica em gorduras e com pouco carboidrato estreou como uma terapia para reduzir convulsões. 

Esse regime rigoroso poderia imitar os efeitos metabólicos do jejum, permitindo ingestão calórica adequada para as demandas contínuas de energia. 

Hoje, a terapia com dieta cetogênica, que força predominantemente o metabolismo à base de cetona e não à glicose, está agora bem estabelecida como altamente bem-sucedida na redução de convulsões. 

A disfunção metabólica celular no sistema nervoso tem sido reconhecida como existindo lado a lado com distúrbios do sistema nervoso – embora muitas vezes com causa e efeito muito menos óbvios quanto à relação entre jejum e convulsões. 

O interesse reacendido em terapias metabólicas e dietéticas para distúrbios cerebrais complementa uma nova visão de seus mecanismos e implicações mais amplas. 

Aqui, descrevemos a relação emergente entre uma dieta cetogênica e a adenosina como uma maneira de redefinir o metabolismo cerebral e a atividade neuronal e interromper um ciclo de disfunção. 

Também fornecemos uma visão geral dos efeitos de umA dieta cetogênica na cognição e dados recentes sobre os efeitos de uma dieta cetogênica na dor, e exploramos o curso de tempo relativo quantificado entre alterações metabólicas marcantes, função neuronal alterada e comportamento animal alterado após administração da dieta.

A dieta cetogênica e o metabolismo à base de cetona

O metabolismo influencia a atividade cerebral e a disfunção metabólica está associada a uma grande variedade de distúrbios neurológicos. A relação de causa e efeito entre disfunção metabólica e neuronal é muitas vezes incerta, embora não no caso de epilepsia e dieta. 

Observações históricas observaram os benefícios terapêuticos do jejum na epilepsia, mas o jejum é necessariamente uma prática com tempo limitado. 

Os benefícios terapêuticos da condição metabólica do jejum foram confirmados há mais de 90 anos, quando a dieta cetogênica (KD), rica em gorduras e com pouco carboidrato, foi descrita como alternativa ao jejum, que ainda reduzia as crises epilépticas

 Por sua vez, os medicamentos anticonvulsivantes estrearam nas próximas duas décadas, de modo que, desde então, a dieta cetogênica tem sido usado principalmente para epilepsia inoperável e resistente a medicamentos, que foi estimada em 15% a 45% dos casos .

Embora usado clinicamente por muitas décadas, prescrito com mais frequência para crianças e aumentando sua popularidade nas últimas duas décadas, o mecanismo de ação do dieta cetogênica permanece controverso. O dieta cetogênica foi projetado para produzir cetose sem jejum, limitando estritamente a ingestão de carboidratos . 

Para compensar as calorias perdidas e aumentar a cetose, o teor de gordura aumenta dramaticamente. Quando a ingestão de carboidratos é fortemente limitada (como durante o dieta cetogênica ou o jejum), o fígado aumenta a produção dos corpos cetônicos β-hidroxibutirato, acetoacetato e acetona dos ácidos graxos circulantes . 

Devido à substituição do β-hidroxil, o β-hidroxibutirato não é realmente uma cetona, embora por convenção esteja agrupado com os outros dois corpos cetônicos.

Os corpos cetônicos são liberados na circulação como uma fonte alternativa de energia para gerar ATP (metabolismo “cetolítico”) nos tecidos, incluindo o cérebro e a medula espinhal. 

Mudanças marcantes na química do sangue são produzidas de maneira confiável em roedores (Figura 1 ).

 A formulação da dieta cetogênica é calculada usando uma razão entre o teor de gordura e o teor combinado de proteínas e carboidratos, variando na clínica de 5: 1 a 1: 1, dependendo das necessidades individuais de um paciente. 

Descobrimos que um ad libitum alimentado com KD na proporção de 7: 1 ou 3: 1 para ratos produziu alterações semelhantes na química do sangue (Figura 1

Clinicamente, a tendência tem sido diminuir a proporção sempre que possível e, assim, tornar a dieta mais agradável (incluindo a dieta Atkins modificada mais liberal; ), mas são necessárias pesquisas mais sistemáticas. 

No que diz respeito a diferentes tipos de alimentos, o KD foi agora adaptado para culturas e cozinhas variadas em diferentes países do mundo (por exemplo, Índia, Coréia, Reino Unido, Arábia Saudita, República da Geórgia; ; B. Zupec-Kania, comunicação pessoal).

 A compreensão dos mecanismos pelos quais uma dieta controla as convulsões, juntamente com as oportunidades mais amplas de terapias metabólicas, permanece um tópico ativo de pesquisa devido à acessibilidade, eficácia e economia.FIGURA 1

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Figura 1. Dietas cetogênicas podem produzir cetose imediata e sustentada e hipoglicemia leve em roedores experimentais . Aqui, ratos machos jovens Sprague-Dawley foram alimentados com uma das duas dietas cetogênicas por 19 dias, ou mantidos com ração normal para roedores. 

Ambos as dieta cetogênicas, com potências de 3: 1 e 7: 1 (BioServ 5140 e 3666, respectivamente), produziram cetonas no sangue semelhantes e significativamente aumentadas e reduziram a glicose no sangue em 2 dias e duraram até o último dia do teste. 

O número de sujeitos foi 12-14. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, comparações para controle da dieta. Dados não publicados dos autores.

Metabolismo, plasticidade e atividade sináptica

O KD pode aliviar convulsões e outros estados patológicos parcialmente, fornecendo níveis elevados de moléculas de alta energia (por exemplo, ATP, fosfocreatina) e maior capacidade de geração de energia (aumento do número mitocondrial; 

 No entanto, inúmeras outras alterações devidas à dieta cetogênica foram postuladas como subjacentes ao aumento da inibição e / ou diminuição da excitação no cérebro e, portanto, a um estado anticonvulsivo / neuroprotetor. 

Em humanos normais alimentados com dieta cetogênica , a eletroencefalografia e a estimulação magnética transcraniana demonstraram aumento da inibição no córtex cerebral, com magnitude semelhante à observada após a administração de benzodiazepínicos

 Com a investigação mais extensa possível em animais experimentais, demonstrou-se que uma dieta cetogênica melhora a depressão de pulso emparelhado, muda a relação de entrada / saída para a direita, eleva o limiar para ativação elétrica máxima e bloqueia eventos de estilo de depressão espalhados no hipocampo in vivo 

Surpreendentemente, existem poucos estudos detalhados sobre efeitos sinápticos detalhados, provavelmente devido à dificuldade em realizar esses estudos in vivo , juntamente com o protocolo típico de incubação à base de glicose para fatias in vitro ; até o momento, um protocolo de incubação ” dieta cetogênica ” não foi padronizado, embora um trabalho recente de amostragem de líquido cefalorraquidiano em animais alimentados com KD possa fornecer um ponto de partida . 

Atualmente, os principais mecanismos propostos para esse aumento da inibição e / ou diminuição da excitação incluem níveis aumentados de adenosina, um importante neuromodulador inibidor ; aumento dos níveis de ácido γ-aminobutírico (GABA), um importante neurotransmissor inibitório ; diminuição do glutamato, um importante neurotransmissor excitatório e efeitos diretos de corpos cetônicos elevados nos canais iônicos.

O aumento da inibição ou diminuição da excitabilidade, se suficientemente forte, pode não apenas suprimir as convulsões, mas também influenciar a função cerebral normal. 

Acredita-se que muitos tipos de função cerebral normal, assim como a recuperação de lesões, dependem da plasticidade sináptica, isto é, da maleabilidade, temporária ou duradoura, da força da comunicação neuronal

 A potenciação a longo prazo (LTP) é um aumento sustentado da eficácia sináptica que pode ser observada em várias regiões do cérebro, incluindo seu local de descoberta original, o hipocampo

. Estudos associaram metabolismo e LTP ; nós e nossos colaboradores caracterizamos os efeitos de uma dieta cetogênica no LTP do hipocampo com a hipótese de que a inibição ou excitação relacionada a dieta cetogênica podem afetar a plasticidade do cérebro

 Registramos sinais do hipocampo através de eletrodos implantados cronicamente em ratos em movimento livre. 

Após 3 semanas em uma KD 7: 1, as medidas sinápticas basais foram realizadas na via perfurada do giro dentado e a LTP foi induzida com estimulação tetânica e a resposta foi medida nos próximos 2 dias. 

O KD não teve efeitos significativos nas medidas de plasticidade de curto prazo (depressão de pulso emparelhado, facilitação de pulso emparelhado) e não impediu a indução de LTP, enquanto a magnitude da potenciação foi significativamente menor em ratos alimentados com KD. 

A magnitude do LTP permaneceu menor nesses ratos até o ponto mais longo testado (48 h). Como discutido abaixo, os efeitos cognitivos da dieta são misturados em animais e, em geral, positivos em humanos. 

Além disso, é importante observar que 7: 1 é uma proporção de dieta mais forte do que a usada clinicamente,in vivo em animais anestesiados não encontraram diferenças .

Para testar o papel da adenosina na capacidade do KD de reduzir convulsões, nós e nossos colaboradores testamos recentemente a eficácia de um KD em um camundongo transgênico com ataques eletrográficos espontâneos do hipocampo devido à deficiência de adenosina. 

Esses camundongos superexpressam a enzima metabolizadora de adenosina adenosina quinase (ADK) no cérebro , e os níveis tônicos do inibidor endógeno adenosina são, portanto, mais baixos do que o normal. Na linha de base, as apreensões registradas com eletrodos implantados cronicamente ocorrem cinco vezes por hora, em média (. 

Após ser alimentado com uma KD 7: 1 por 3 semanas, a frequência de crises caiu quase 90%. 

Esse efeito antisséptico dependia de baixa glicose (as crises foram restauradas por injeção periférica de glicose) e a ativação da adenosina AUm subtipo de receptores (A 1 R; actividade convulsiva foi restaurada por injecção de um selectivo um antagonista R).

 Em conjunto, esta evidência sugere que o KD exerce efeitos anticonvulsivantes por restaurar os níveis de adenosina e A uma activação de R através de um mecanismo relacionado com baixo teor de glucose.

Suporte adicional para essa idéia é fornecido por camundongos transgênicos sem A 1 Rs.

 Esses camundongos também apresentam convulsões eletrográficas espontâneas no hipocampo, mas a dieta cetogênica não tem efeito na frequência de convulsões em camundongos knockout para A 1 R e é parcialmente eficaz em camundongos heterozigotos para o A 1 R . 

Embora estes modelos tudo envolvem as convulsões induzidas pela falta de modulação adenosinérgico, os resultados são susceptíveis generalizável: adenosina foi encontrado para ser anticonvulsivo / anticonvulsivante em praticamente todos os modelo de convulsão em que foi testado (exceptuando A uma ratinhos knockout de R – fornecendo mais evidência do papel anticonvulsivante primário de A 1Rs).

 A adenosina em particular, e um KD em geral, podem oferecer uma regulação bioenergética homeostática “a montante” da atividade neuronal e, possivelmente, benefícios a longo prazo na homeostase cerebral do que as terapias medicamentosas altamente específicas .

 Em relação à LTP, resultados anteriores consistentes com o envolvimento da adenosina nos efeitos da dieta cetogênica mostraram que a adenosina reduz a magnitude da LTP quando presente durante a indução e, quando aplicado após indução, promove a reversão da LTP existente

. No entanto, a falta de efeitos da dieta cetogênica nas relações de entrada e saída e na plasticidade de curto prazo parece argumentar contra o envolvimento tônico da adenosina.

 Mecanismo à parte, a dieta cetogênica pode limitar a atividade neuronal excessiva (uma classe na qual a atividade neuronal durante uma explosão de indução de LTP certamente se aplica) e talvez redefinir a atividade da linha de base.

Dieta cetogênica para uma fatia do cérebro: relaxando na glicose reduzida?

Comparados aos in vivo , os paradigmas in vitro podem fornecer um controle mais rígido sobre as variáveis ​​experimentais, permitindo uma caracterização mais completa dos mecanismos. Entretanto, os efeitos da alimentação com KD na excitabilidade da linha de base são inconsistentes in vitro . 

Certamente, o estado metabólico estabelecido por um KD pode ser interrompido durante a preparação do tecido para o trabalho in vitro . 

Como apresentado brevemente acima, um dos efeitos bioquímicos associados a uma dieta cetogênica é uma abundância de moléculas de alta energia , bem como o aumento da biogênese mitocondrial, respiração e expressão de proteínas relacionadas à síntese de ATP . 

Várias linhas de evidência sugerem que a glicose reduzida é crítica para os efeitos antissépticos.

Modelamos aspectos-chave da dieta cetogênica  in vitro , mantendo ou aumentando o ATP intracelular enquanto diminuímos a glicose extracelular em neurônios piramidais CA3 individuais em fatias agudas do hipocampo. 

Variamos o ATP (0,5-5,0 mM; 2 mM é padrão) na pipeta de remendo e alteramos a concentração de glicose da solução de banho de 11 mM (padrão) para 7 ou 3 mM .

 Observe que a glicose 3 mM ainda é um nível fisiológico: as concentrações cerebrais in vivo são próximas a 3 mM . 

Foi relatado que a glicose extracelular moderadamente reduzida atenua a atividade epileptiforme em fatias do cérebro , enquanto estudos experimentais de hipoglicemia patológica frequentemente removem a glicose completamente do meio de banho

Descobrimos que quando os níveis intracelulares de ATP eram adequados ou altos (1,0-5,0 mM), a redução da glicose extracelular provocava uma corrente externa (inibitória), com uma corrente maior encontrada com uma redução para 3 mM versus 7 mM (Figura 2 ). 

Essa corrente externa foi totalmente reversível no retorno à glicose 11 mM e tinha um potencial de reversão próximo ao potencial de equilíbrio para o K + , e foi bloqueada pelo antagonista não seletivo do canal do K + Ba 2+ 

 Se os níveis intracelulares de ATP eram baixos (0,5 mM), a redução da glicose produzia uma corrente interna transitória (excitatória) (Figura 2

Portanto, a glicose extracelular moderadamente baixa pode inibir os neurônios do hipocampo que possuem reservas de energia suficientes ou abundantes. 

Além disso, esta inibição foi completamente bloqueada por aplicação de um A um antagonista de R e não estava presente em neurónios a partir de A uma ratinhos R knockout (Figura 2 ; semelhante às observações in vivo : . o que implica um aumento dos níveis de adenosina produzida a inibição (inversamente, hiperglicémia diabética parece estar relacionado com a reduzida sinalização através de um 1 Rs um mecanismo consistente semelhante foi pré-sinapticamente reflectida (medido como uma diminuição da frequência de corrente pós-sináptica espontânea);. um a 1A inibição pré-sináptica dependente de R foi produzida por ATP intracelular pós-sináptico adequado / alto combinado com baixa glicose extracelular . 

Juntos, este estudo e  sugerem que uma dieta cetogênica pode limitar convulsões (pelo menos aquelas que envolvem o hipocampo) através de um mecanismo dependente de baixa glicose e abundantes moléculas de alta energia e envolvendo o aumento dos níveis de adenosina.

FIGURA 2

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Figura 2. Relação entre corrente de membrana, ATP intracelular e glicose extracelular . (A) As correntes de pico produzidas pela redução da glicose extracelular de 11 para 3 mM dependem da concentração intracelular de ATP (0,5-5 mM). 

A corrente é externa, exceto a 0,5 mM ATP. (B) Dependência de concentração da corrente externa relacionada à glicose (com ATP intracelular 2 mM). (C) ]

A corrente externa produzida em tampão de baixo teor em glucose inverteu completamente (e tornou-se ligeiramente para dentro) com o A um antagonista R DPCPX. * p <0,05, ** p <0,01. .

Em nosso estudo in vitro , manipulamos o ATP apenas no neurônio corrigido, sugerindo um mecanismo autócrino para aumentar a adenosina. Como essa autoinibição pode ocorrer?

 O ATP pode ser metabolizado intracelularmente em adenosina, que seria então liberada. Carregar neurônios piramidais com adenosina + ATP versus ATP sozinho, no entanto, sugeriu que a corrente não era mediada pela liberação direta de adenosina ). 

Alternativamente, o ATP pode ser liberado e depois metabolizado em adenosina. As células podem liberar ATP por vários mecanismos (, e o ATP extracelular é metabolizado rapidamente em adenosina ( 

Um mecanismo de liberação de ATP não exocitótico proeminente nos neurônios e na glia é a passagem de ATP através de canais compostos por conexinas ou panexinas . 

Através de uma série de experimentos fisiológicos e farmacológicos, determinamos que os canais de panexina eram a fonte de ATP extracelular. 

Tomados em conjunto, nossos dados são consistentes com um processo pelo qual a glicose extracelular reduzida promove a liberação de ATP via pannexinas.

 O ATP é então convertido extracelularmente em adenosina, que ativa os A 1 Rs acoplados, nessas condições, aos canais K ATP . É provável que este caminho esteja subjacente à A 1Efeito anticonvulsivante mediado por R produzido pelo KD in vivo .

 Certamente, hipoglicemia leve e aumento do tônus ​​da adenosina podem estar subjacentes ao seu efeito anticonvulsivante ), enquanto o envolvimento in vivo dos canais de pannexina e liberação de ATP ainda deve ser demonstrado diretamente.

Efeito da dieta cetogênica na cognição e no humor: negativo e positivo?

A cognição e o efeito alterados em crianças com distúrbios convulsivos sempre foram uma preocupação. 

Em relação às terapias farmacológicas, vários autores mostraram que crianças com epilepsia – mesmo aquelas cujas crises eram bem controladas com drogas antiepilépticas – apresentavam função cognitiva diminuída em comparação com seus pares

 O mecanismo exato do declínio cognitivo é desconhecido: as drogas antiepilépticas tradicionais diminuem a excitabilidade da membrana, aumentam a inibição pós-sináptica ou reduzem a sincronização da rede para diminuir a excitabilidade excessiva associada ao desenvolvimento de crises

 Esses mecanismos neurofisiológicos, se suficientemente fortes, não apenas suprimem as convulsões, mas também prejudicam a função cerebral normal. 

A incidência de efeitos colaterais cognitivos é aumentada com doses mais altas e com polifarmácia, o que pode ser necessário para um controle significativo das crises . 

Assim, o estado cognitivo e afetivo de um paciente epilético medicado resulta de um equilíbrio de forças, incluindo os efeitos negativos do estado da doença (convulsões, atividade cerebral interictal anormal, sono anormal), os efeitos positivos do medicamento anticonvulsivo (controle de crises), e os efeitos colaterais negativos da mediação anticonvulsiva (que podem incluir sedação e / ou sono anormal).

O KD pode oferecer menos efeitos colaterais negativos crônicos que os medicamentos, e, uma vez que está em uso há mais de 90 anos, consequências negativas graves ou sistemáticas provavelmente já teriam surgido. 

Em estudos de pesquisa, as dieta cetogênica s (embora em uma proporção muito mais forte do que a utilizada clinicamente) reduziram a massa cerebral em roedores juvenis e as dieta cetogênica s podem afetar o crescimento do corpo em crianças a dieta temporariamente; emos, efeitos negativos da dieta cetogênica no desenvolvimento e crescimento do cérebro humano não foram quantificados. 

Notavelmente, a hipoglicemia clínica recorrente pode levar a um comprometimento cognitivo cumulativo – embora esse efeito possa não ser diretamente aplicável, porque a hipoglicemia nesses estudos foi episódica e muito mais grave do que os níveis crônicos de glicose reduzidos (mas não anormais) associados à dieta cetogênica . 

No geral, os efeitos positivos e negativos a curto e longo prazo dessa dieta rigorosa na cognição e no humor permanecem subexaminados clinicamente, principalmente em pacientes pediátricos.

Vale a pena considerar que qualquer avaliação do estado cognitivo ou afetivo associado a uma dieta cetogênica deve ocorrer em vários momentos, à medida que os efeitos do dieta cetogênica (incluindo efeitos anticonvulsivos) evoluem claramente. 

Existem limitações na combinação de dados de diferentes laboratórios devido a diferentes metodologias, diferentes dieta cetogênica s, etc.

No entanto, ao pesquisar a literatura de pesquisa, parece bastante claro que há um efeito bifásico no comportamento locomotor: atividade reduzida caracteriza o início da dieta cetogênica , enquanto o aumento da atividade predomina. após algumas semanas. 

Os efeitos de um dieta cetogênica na locomoção em roedores (compilados informalmente na literatura) são mostrados na Figura 3. Notavelmente, um padrão bifásico ao longo do tempo após o início da dieta é encontrado na literatura clínica relacionada à cognição, humor e vitalidade. 

Logo após o início da KD, os sujeitos frequentemente se queixam de letargia ; em crianças, a sonolência intolerável é um efeito colateral relatado que às vezes leva à interrupção do tratamento com KD . 

No entanto, após semanas de dieta, os indivíduos relatam maior vitalidade, funcionamento físico e estado de alerta

 Em alguns casos, esses efeitos positivos podem ser pelo menos parcialmente devidos à frequência reduzida de crises, mas efeitos positivos semelhantes também são descritos em indivíduos não epiléticos. Esse atraso nos efeitos benéficos é uma reminiscência do atraso freqüentemente observado nos efeitos anticonvulsivantes .

FIGURA 3

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Figura 3. Com o tempo, as KDs produzem um efeito bifásico na atividade locomotora com base nessa compilação de dados publicados sobre roedores .

 Observe que a hipoatividade predominou em estudos com tratamentos curtos com dieta (≤ 20 dias), enquanto a hiperatividade predominou com tratamentos mais longos (≥ 30 dias). Os pontos foram estimados a partir de gráficos e tabelas publicados em várias referências .

Estudos sobre a DK em pacientes epilépticos raramente caracterizam o humor, o que pode ser compreensivelmente ruim durante o estágio letárgico / sonolento inicial. 

Vários estudos de perda de peso, no entanto, incluíram medidas afetivas e encontraram efeitos positivos da dieta cetogênica no humor em indivíduos com sobrepeso, já em duas semanas no tratamento da dieta e com duração de várias semanas . 

Dois desses estudos fornecem algumas evidências contra esse resultado, sendo simplesmente um efeito psicológico da perda de peso Assim, efeitos benéficos no humor (bem como na perda de peso) aguardam aqueles que conquistam o estágio inicial após o início da dieta cetogênica . 

Estudos de pacientes com epilepsia na DK, incluindo crianças, relataram melhora cognitiva anedótica ou relataram melhorias em medidas mais gerais, como atenção e funcionamento social  

É difícil determinar se esses efeitos se devem a convulsões reduzidas, a medicações concomitantemente reduzidas ou a uma ação direta na cognição / atenção. Investigações em indivíduos adultos não epiléticos (portanto, sem confundir medicamentos antiepiléticos) abordaram mais especificamente a cognição e o KD.

 Um estudo encontrou um comprometimento transitório e moderado em uma tarefa cognitiva (mas não em outras duas) em 1 semana de tratamento dietético, mas não encontrou comprometimentos em momentos posteriores; dois estudos que examinaram tratamentos crônicos com dieta cetogênica relataram melhora na velocidade de processamento e na memória de trabalho com duração de até 1 ano .

 Esse padrão parece paralelo ao efeito bifásico na atividade e na vitalidade observadas acima.

Uma minoria de estudos em animais relatou prejuízos no aprendizado e na memória, especificamente em uma tarefa de memória de referência espacial . 

Outros estudos, no entanto, não encontraram nenhum efeito prejudicial da dieta cetogênica na aprendizagem e na memória de roedores em vários labirintos ou no condicionamento do medo

. Testamos camundongos normais de ambos os sexos em uma tarefa simples de memória de trabalho após a alimentação com um dieta cetogênica 7: 1 em vários momentos, até 10 semanas, e não encontramos nenhum efeito do dieta cetogênica (embora a hiperatividade parecesse começar em 2 semanas . 

Vale a pena notar que uma dieta cetogênica não apenas não prejudica, mas, de fato, reverte déficits relacionados à idade na aprendizagem e outras medidas cognitivas em cães e roedores idosos, porém saudáveis,

 Tomados em conjunto, esses resultados apoiam amplamente a natureza benéfica da dieta cetogênica , alimentando-se de humor e cognição em pacientes.

Nocicepção e Inflamação: Prováveis ​​Mecanismos Múltiplos

Linhas convergentes de evidências sugerem a utilidade de um KD para o alívio da dor.

 Primeiro, há muito se sabe que a redução do metabolismo da glicose influencia a dor. 

Existe um aumento geral dos limiares da dor (e, portanto, redução da dor) quando as enzimas glicolíticas são inibidas pela 2-desoxi- D -glicose exógena . 

Esse efeito é mediado centralmente e pode envolver aumento da inibição do cérebro / medula espinhal pela adenosina, cuja liberação é estimulada pela 2-desoxi- D- glicose .

 A 2-desoxi- D -glicose também é anticonvulsivante , e embora os mecanismos possam não se sobrepor inteiramente ao KD , pode haver algumas vias comuns. 

Segundo, drogas anticonvulsivantes como gabapentina, felbamato e valproato são úteis no tratamento da dor, particularmente dor neuropática e enxaqueca .

 Esses fármacos normalmente agem diminuindo a atividade neuronal ou excitabilidade, e é claro que a redução da atividade central com adenosina ou agonistas do GABA alivia a dor Assim, previmos que o KD, que reduz o metabolismo da glicose e é anticonvulsivante, reduziria a dor.

Alimentamos ratos com dieta cetogênica 7: 1 para testar os efeitos no teste da placa de aquecimento. Neste teste, a latência para retirar uma pata traseira da superfície quente indica a sensibilidade do animal ao calor doloroso. 

Em ratos jovens, descobrimos que a alimentação com dieta cetogênica por 3 a 4 semanas aumentou a latência de retirada da pata (ou seja, diminuiu a sensibilidade) das placas de 48 a 51 ° C . 

Em ratos adultos, o efeito pareceu ser menor em magnitude e foi significativo apenas a 49 e 50 ° C. Recentemente, encontramos resultados semelhantes com um KD 3: 1 menos rigoroso. 

Curiosamente, outro estudo relatou aumento da sensibilidade à dor térmica (movimento da cauda) após 12 semanas de alimentação KD em ratos jovens ; diferenças metodológicas como distensão de rato, parte do corpo (pata x cauda), composição da dieta e força do estímulo podem ser fatores. 

A diferença na duração do tratamento da dieta (3 x 12 semanas) não parece explicar a disparidade, pois, posteriormente, descobrimos uma sensibilidade térmica reduzida à dor presente após 10 a 11 semanas de alimentação com um dieta cetogênica 3: 1 . 

Até o momento, o mecanismo específico de nocicepção térmica alterada em ratos alimentados com KD é desconhecido e pode envolver hipoglicemia, cetose, ácidos graxos e / ou adenosina.

Um relatório clínico publicado recentemente sobre os efeitos da DK na “qualidade de vida” relatou que os efeitos benéficos na dor corporal geral autorreferida estavam no limiar da significância estatística ( Yancy et al., 2009 ), sugerindo que os efeitos da dieta cetogênica na dor geral podem ser positivo.

 Este relatório, no entanto, não foi um estudo dedicado da dor, mas um estudo da qualidade de vida geral; como tal, não havia nenhuma condição dolorosa subjacente para tratar.

 No mesmo estudo, uma dieta com pouca gordura também aliviou a dor corporal. No geral, é necessária uma avaliação da dor em pacientes tratados com dieta cetogênica .

Uma melhor compreensão da relação entre metabolismo e dor pode ajudar a condições múltiplas e comórbidas, e o KD pode ser exclusivamente útil contra o diabetes e a neuropatia relacionada ao diabetes. 

Embora o trabalho com roedores tenha produzido resultados mistos estudos clínicos encontraram resultados exclusivamente positivos: após o tratamento com DK, pacientes com diabetes tipo I ou II tinham melhor controle da glicemia, e muitos poderiam ter seus medicamentos reduzidos ou eliminados . 

Além disso, pacientes diabéticos tipo I (e, com base em um relatório, crianças com epilepsia) preferem alimentos com alto teor de gordura e baixos em carboidratos , o que pode tentativa de automedicação. 

Os resultados mistos com animais podem resultar do uso de KDs muito rigorosas ou da propensão diabética de muitas cepas de roedores de laboratório. 

Assim, o dieta cetogênica pode beneficiar pacientes diabéticos, aliviando a dor neuropática e tratando a disfunção de controle glicêmico subjacente.

Por fim, prevê-se que o dieta cetogênica seja eficaz contra a dor inflamatória. A inflamação crônica é tipicamente acompanhada de dor devido à liberação de prostaglandinas e consequente sensibilização dos neurônios sensoriais . 

Algumas das fontes mais comuns de dor inflamatória são artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal crônica, pancreatite, dor nas costas e alguns tipos de câncer.

 Descobrimos que um KD reduziu o inchaço experimental induzido por inflamação e o extravasamento plasmático , e estudos clínicos descrevem efeitos positivos de um dieta cetogênica na inflamação hepática na doença hepática gordurosa não alcoólica

 Em relação aos mecanismos que ligam o metabolismo à dor inflamatória, as espécies reativas de oxigênio são um componente importante da inflamação e a limitação das espécies reativas de oxigênio deve contribuir para limitar a inflamação. 

Consequentemente, o metabolismo à base de cetona deve produzir menos radicais livres e espécies reativas de oxigênio, afetando o casal Q da coenzima mitocondrial e o casal citoplasmático da glutationa

De fato, como esperado, o tratamento com cetonas reduz o nível de espécies reativas de oxigênio, assim como a alimentação dieta cetogênica

Em relação à dor inflamatória, em virtude de seu alto teor de gordura, as KDs também devem ativar os receptores ativados por proliferadores de peroxissomo (PPARs).

 Esses receptores nucleares se ligam a ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa e, consequentemente, induzem alterações transcricionais que culminam em metabolismo lipídico aprimorado.

 O nocaute genético de um PPAR principal (o subtipo α) aumenta as reações inflamatórias , enquanto os agonistas sintéticos do PPAR reduzem a inflamação induzida experimentalmente 

Este último efeito parece envolver transcrição reduzida de genes pró-inflamatórios e parece ser invocado pelo dieta cetogênica . 

Os agonistas sintéticos do PPAR são analgésicos contra a dor inflamatória . 

Além desses efeitos, a ativação do PPAR aumenta a expressão das enzimas envolvidas na cetogênese , promovendo a mudança para um metabolismo à base de cetona, de acordo com os achados de cetose mais forte com uma KD de gordura poliinsaturada alta .

 Embora o conteúdo de ácidos graxos poliinsaturados do dieta cetogênica pareça não ser importante no efeito anticonvulsivante da dieta , pode ser uma característica crucial para a influência da dieta cetogênica na inflamação.

Pode parecer irônico que o dieta cetogênica seja discutido aqui como redução da inflamação, dado que outras dietas ricas em gordura e obesidade estão definitivamente ligadas à inflamação crônica . 

Essas dietas ricas em gordura que levam à obesidade, incluindo a chamada dieta ocidental, incluem uma alta quantidade de gordura juntamente com quantidades normais de carboidratos, uma diferença crucial em relação ao KD com muito poucos carboidratos, que normalmente leva à perda de peso  

Assim, a dieta rica em gorduras e carboidratos promove o armazenamento de gordura, enquanto a dieta rica em gorduras e pobre em carboidratos promove o metabolismo da gordura

 No entanto, é necessário um trabalho mais clínico com a dieta cetogênica e a inflamação, principalmente em relação aos efeitos a longo prazo. Será crucial determinar qual dos mecanismos descritos acima é mais importante para o alívio da inflamação pela dieta cetogênica . 

Trabalhos futuros sobre a relação entre as alterações marcantes do KD na química do sangue, cetose e hipoglicemia leve e seus efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos devem ajudar a caracterizar os mecanismos pertinentes.

Atenuação de lesão cerebral e neurodegeneração

Estudos em animais descobriram que o dieta cetogênica protege contra a neurodegeneração induzida por convulsões e sequelas relacionadas (como o surgimento de neurites aberrantes; 

 O dieta cetogênica também é neuroprotetor contra dano isquêmico , dano hipoglicêmico e lesão traumática no cérebro e na coluna vertebral e melhora os déficits relacionados à lesão na cognição e no movimento após lesão traumática no cérebro e na coluna, respectivamente . 

A cetose é aparentemente crucial para esses efeitos, pois a aplicação direta de cetonas ao tecido in vitro também é protetora contra hipoglicemia e isquemia , estresse oxidativo e excitotoxicidade 

É provável que os mecanismos envolvam espécies reativas de oxigênio reduzidas, excitabilidade tecidual reduzida e produção aprimorada de moléculas de alta energia.

Com base em evidências de neuroproteção contra insultos agudos e no reconhecimento de que a disfunção metabólica acompanha a doença neurológica crônica, os pesquisadores estão se expandindo para modelos animais de doenças neurodegenerativas de ação mais lenta. Efeitos positivos da alimentação com DK foram encontrados em modelos de esclerose lateral amiotrófica , doença de Parkinson e doença de Alzheimer

Além disso, a alimentação dieta cetogênica reverte as deficiências relacionadas ao envelhecimento na bioquímica cerebral em animais A aplicação direta de cetonas também é benéfica em modelos da doença de Parkinson e da doença de Alzheimer

Pensa-se que a doença de Huntington, que envolve a morte de neurônios no caudado e no putame, envolva excitotoxicidade e disfunção mitocondrial

. Com base nos resultados revisados ​​acima, caracterizamos os efeitos de uma dieta cetogênica estrita (7: 1) em um modelo de doença de Huntington que progride rapidamente, o mouse R6 / 2 (vida útil inferior a 16 semanas). A alimentação com dieta cetogênica começou às 6 semanas de idade, quando as deficiências motoras ainda são menores .

 O KD não aumentou a expectativa de vida ou aliviou as deficiências motoras, mas, importante, também não afetou negativamente. No entanto, o KD atrasou significativamente o início da perda progressiva de peso, que é um grande problema em pacientes. 

Além disso, o KD reverteu um modesto comprometimento da memória de trabalho em camundongas fêmeas, e sabe-se que a memória de trabalho é afetada em pacientes com doença de Huntington , além de outros distúrbios neurológicos e envelhecimento.

A falta de efeito na vida útil ou na atividade locomotora pode sinalizar que os efeitos benéficos de um KD podem não ser semelhantes nos distúrbios neurodegenerativos, podem depender da gravidade ou taxa de progressão ou podem diferir em diferentes modelos animais de um distúrbio; alternativamente, o KD pode precisar ser otimizado quanto à resistência e composição para diferentes condições. 

Embora pareça paradoxal que o KD, normalmente associado à perda de peso, possa manter ou aumentar o peso corporal sob condições particulares, nossos dados sugerem que a alimentação com dieta cetogênica pode aliviar a caquexia associada à doença de Huntington e, como observado acima, em pacientes com um corpo superior massa está associada à progressão mais lenta da doença

 Com base nesse achado, o KD também pode ser considerado para o tratamento de outras cachexias; por exemplo, aquele associado ao câncer . 

De fato, a dieta cetogênica está começando a ser usado como um tratamento antitumorigênico e, portanto, poderia fornecer benefícios duplos.

 Se os efeitos anti-neurodegenerativos encontrados em modelos animais da doença de Parkinson, da doença de Alzheimer e do envelhecimento forem estendidos com sucesso aos seres humanos, o KD também poderá ter benefícios duplos, retardando a condição degenerativa primária e aliviando os problemas de memória de trabalho comuns a essas condições

Olhando para o futuro

Um dieta cetogênica oferece benefícios conhecidos para a epilepsia, e é aparente que a relação entre metabolismo e função cerebral oferece oportunidades terapêuticas primárias. 

A pesquisa básica e clínica está ciente de que a disfunção metabólica e as comorbidades promulgam impactos ao longo da vida na função do sistema nervoso. 

Oportunidades não realizadas particularmente promissoras para intervenção e restauração da homeostase metabólica ocorrem durante o desenvolvimento, após lesão e durante a progressão da doença – todas as janelas com altos níveis de plasticidade e remodelação. Uma nova visão dos mecanismos pode acelerar o desenvolvimento de tratamentos.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (P20RR017699, R15NS065446, R15NS066392, R01NS065957), Fundação Nacional de Ciência (IOS0843585), Fundação CHDI e Trinity College.

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Palavras-chave: adenosina, epilepsia, glicose, inflamação, potencialização a longo prazo, metabolismo, dor, convulsão

Citação: Ruskin DN e Masino SA (2012) O sistema nervoso e a desregulação metabólica: evidências emergentes convergem na terapia dietética cetogênica. Frente. Neurosci. 6 : 33. doi: 10.3389 / fnins.2012.00033

Recebido: 23 de dezembro de 2011; Artigo pendente publicado: 16 de janeiro de 2012;
Aceito: 23 de fevereiro de 2012; Publicado online: 26 de março de 2012.

Editado por:Yuri Zilberter , INSERM U751, França

Revisados ​​pela:Jason B. Wu , Centro Médico Cedars-Sinai, EUA
Robert W. Greene , Centro Médico Sudoeste da Universidade do Texas e Centro Médico de Assuntos de Veteranos, EUA

Direitos autorais: © 2012 Ruskin e Masino. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Não Comercial de Atribuição Creative Commons , que permite uso, distribuição e reprodução não comercial em outros fóruns, desde que os autores e a fonte originais sejam creditados.

* Correspondência: Susan A. Masino, Programa de Neurociência, Departamento de Psicologia, Trinity College, Life Sciences Center, 300 Summit Street, Hartford, CT 06106, EUA. e-mail: susan.masino@trincoll.edu

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