Strategies for Keto, Fasting nicotinamide mononucleotide (NMN), nicotinamide riboside (NR) & nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)

dieta cetogênica

O Keto pode afetar seus genes?

  • Nosso DNA tem cerca de 1,8 m de comprimento e deve caber no núcleo de cada célula – uma maneira de fazer isso é envolvendo-se em proteínas chamadas histonas. Histonas estão sujeitas a modificações epigenéticas que podem impactar a expressão gênica
  • Nosso DNA está “gravado na pedra”, por assim dizer e raramente é alterado
  • Epigenética se refere a modificações de DNA que podem alterar a expressão gênica sem alterar a própria sequência de DNA
  • Acetilação (ou seja, anexar um grupo acetil) e desacetilação (ou seja, remover um grupo acetil) são considerados marcadores epigenéticos – eles não alteram a sequência de DNA, mas podem alterar a expressão de genes
  • A acetilação da histona afrouxa a ligação entre o DNA e as histonas, abrindo assim regiões de nosso DNA, permitindo que a maquinaria celular localize essas áreas, se ligue a elas, recrute as enzimas necessárias e, por fim, transcreva nossos genes para posterior tradução em proteínas funcionais
  • A desacetilação da histona fortalece a ligação entre o DNA e as histonas, reprimindo, assim, os genes nessas regiões

Onde as cetonas entram na mistura

Níveis elevados de beta-hidroxibutirato (BHB), a molécula de cetona primária, podem alterar a expressão de diferentes genes por funcionar como um metabólito endógeno que pode inibir as enzimas histona desacetilase (HDACs) [1]. HDACs inibem a expressão gênica removendo grupos acetil de nossa cromatina, impedindo assim a maquinaria celular de transcrever nossos genes


. A inibição de um inibidor da expressão de DNA abre a cromatina para permitir a expressão de certos genes que, de outra forma, seriam silenciados. Na doença, esse processo normal de acetilação e desacetilação das histonas fica alterado. Genes que deveriam ser acetilados e, portanto, ativados, são silenciados e vice-versa. As empresas farmacêuticas investem muito no desenvolvimento de drogas que mimetizam o efeito da BHB, em particular os efeitos anticâncer e antiinflamatórios. O BHB é um metabólito endógeno que nosso corpo produz naturalmente por meio do jejum, da dieta cetogênica e, mais recentemente, por meio da suplementação de cetonas exógenas (ou seja, óleo / pó de MCT e sais / ésteres de BHB). Essas moléculas que as empresas farmacêuticas estão criando têm muitos efeitos colaterais, enquanto o BHB tem poucos ou nenhum efeito colateral conhecido.

Figura 1. Como a acetilação e desacetilação das histonas podem causar a expressão ou repressão do gene
Figura 1. Como a acetilação e desacetilação das histonas podem causar a expressão ou repressão do gene

SIMPLESMENTE COLOCAR (EM GERAL):

  • Acetilação de histonas = expressão gênica; enzima responsável: histona acetiltransferase (HAT)
  • Desacetilação de histona = repressão gênica; enzima responsável: histona desacetilase (HDAC)
  • Os inibidores de HDAC são procurados por empresas farmacêuticas devido à sua eficácia contra uma variedade de doenças
  • BHB, uma molécula de ocorrência natural no corpo produzida durante a fome, a dieta cetogênica ou tomada exogenamente, pode inibir a atividade de HDAC levando à expressão de genes que de outra forma seriam reprimidos

Exemplos de cetonas trabalhando como reguladores epigenéticos da expressão gênica

DIETA CETOGÊNICA e CÂNCER

no câncer, é muito consistente ter padrões anormais de acetilação e desacetilação. Isso significa que certos genes que deveriam ser expressos e ativos são, na verdade, silenciados, genes que nos protegem contra o câncer (por exemplo, genes supressores de tumor). Quando o DNA sofre mutação ou é danificado, nossas células ativam processos que reparam ou revertem esse dano.

Por exemplo, uma das principais proteínas supressoras de tumor, a p53 – também conhecida como “Guardiã do Genoma”, diz a uma célula que pode estar se dividindo de forma anormal rapidamente para parar de se dividir.

Em muitos cânceres, o p53 é anormalmente desacetilado, o que significa que não pode ser expresso. Os inibidores de HDAC estão sendo desenvolvidos especificamente para abrir áreas do DNA que são anormalmente silenciadas no câncer. O BHB tem o mesmo efeito que essa classe de drogas anticâncer. A dieta cetogênica como uma potencial terapia anticâncer em modelos animais sugere que ela pode alterar a forma como os genes são expressos.

A pesquisa feita pela Dra. Adrienne Scheck mostrou que se você colocar ratos com câncer no cérebro em uma dieta cetogênica, a expressão gênica do tumor muda de uma forma que se assemelha mais ao tecido saudável [2]. Isso possivelmente poderia ser explicado pela inibição de HDAC de BHB e efeito na expressão gênica.

BHB e ESTRESSE OXIDATIVO

Um artigo de 2013 publicado na Science mostrou que o BHB é um inibidor HDAC de classe 1 e classe 2A, em células renais embrionárias humanas (HEK923), que aumenta a capacidade antioxidante endógena [3] – aumentando nossa própria proteção celular e fisiológica contra o estresse oxidativo .

Danos ao nosso DNA podem estar ligados ao estresse oxidativo em nossos corpos, e saber que temos um metabólito endógeno que aumenta epigeneticamente a expressão desses mecanismos de proteção é profundo. Foi descoberto que o BHB induz a acetilação e, portanto, a expressão de genes de resistência ao estresse oxidativo por meio da inibição de HDAC, especificamente na via FOX03A.

A via FOX03A é outro gene alvo de interesse para as empresas farmacêuticas.

DIETA CETOGÊNICA e LONGEVIDADE

Outro artigo publicado na Cell Metabolism usou uma dieta cetogênica em camundongos e observou uma série de marcadores associados à saúde, longevidade e até mesmo supressão de tumor. Os resultados mostraram uma extensão do tempo médio de vida em 13,6% no grupo de dieta cetogênica em comparação ao controle, mesmo sem restrição calórica [4]. Os efeitos foram mediados por meio da regulação epigenética de vários genes, incluindo p53 e DDIT4, ambos nos quais são reguladores negativos de mTORC1, um potencial impulsionador do envelhecimento e de doenças relacionadas à idade.

DIETA CETOGÊNICA e SÍNDROME DE KABUKI

A síndrome de Kabuki é uma doença rara que resulta de uma aberração genética. Existem genes que controlam o equilíbrio da expressão gênica e esse equilíbrio é rigidamente regulado por dois genes defeituosos na Síndrome de Kabuki. No momento, não há tratamento para essa doença. A pesquisa foi feita em um inibidor de HDAC, AR-42, que influencia a expressão do gene de uma forma que pode silenciar os sintomas da doença e reverter parte da neurodegeneração no hipocampo.

Mais recentemente, foi demonstrado que a dieta cetogênica usada no modelo de camundongo Kabuki com o uso de cetonas exógenas poderia contornar o defeito do gene e produzir hiperacetilação de uma região do genoma que poderia permitir a expressão de genes que são silenciados em o estado de doença [5,6]. As proteínas codificadas por esses genes eram neuroprotetoras,

SÍNDROME DE BHB e ANGELMAN

A síndrome de Angelman é uma doença causada por um defeito genético persistente em que os sintomas são silenciados com terapia de base metabólica, como cetose nutricional. Os modelos animais responderam notavelmente bem às cetonas exógenas formuladas em sua dieta – o tratamento suprimiu as convulsões, melhorou o aprendizado e a memória e melhorou a função motora [7].

Fez isso mudando a neurofarmacologia do cérebro, aumentando a expressão da enzima que converte o glutamato em GABA, aumentando assim a proporção de GABA para glutamato. O tratamento essencialmente resgatou o fenótipo da doença com profundos efeitos neuroprotetores. Isso é semelhante à síndrome de Kabuki, onde o defeito genético está causando uma perda de neurônios no cérebro que controlam o aprendizado e a memória. As cetonas podem ser reguladores epigenéticos com a capacidade de funcionar como uma droga.  


Notas de cuidado:

· Os modelos animais são muito informativos, mas nem sempre preditivos. Os camundongos têm metabolismos rápidos, portanto, as terapias com base metabólica, como a dieta cetogênica, podem ter efeitos diferentes em um modelo de camundongo do que em um modelo humano.

A taxa metabólica de um camundongo é 5-7x maior do que a dos humanos, o que significaria que um camundongo que jejua por 24 horas perderá 20% de seu peso corporal, o equivalente a Dom perder 18 kg em 24 horas. Embora essas intervenções metabólicas (por exemplo, restrição de carboidratos ou jejum intermitente) tenham efeitos profundos em modelos animais, não podemos presumir que esses serão os efeitos em humanos.

No entanto, os biomarcadores metabólicos, a regulação gênica, a longevidade e a supressão do tumor estão todos caminhando na direção certa.

· Estudos envolvendo dietas ricas em gordura NÃO significam sempre cetogênica. Muitas pesquisas sobre uma dieta rica em gordura não são cetogênicas devido ao alto teor de açúcar. Os carboidratos podem ser restritos até certo ponto, mas não ao nível que induziria a cetose nutricional definida elegantemente pela elevação da BHB no sangue. Estudos usando uma dieta rica em gordura que mostram efeitos negativos precisam fazer a distinção entre uma dieta cetogênica rica em gordura e uma dieta não cetogênica rica em gordura. Existe uma diferença muito grande.


Referências:

1. Newman JC e Verdin E. 2014. Corpos cetônicos como metabólitos de sinalização. Trends Endocrinol Metab, 25 (1): 41-52.

2. Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM e Scheck AC. 2010. A dieta cetogênica reverte os padrões de expressão gênica e reduz os níveis de espécies reativas de oxigênio quando usada como uma terapia adjuvante para glioma. Nutrição e Metabolismo , 7 : 74

3. Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, et al. 2013. Supressão do estresse oxidativo por β-hidroxibutirato, um inibidor endógeno da histona desacetilase. Science, 339 (6116): 211-214.

4. Newman JC, Covarrubias AJ, Zhao M, Yu H, Halder S e Verdin E. 2017. A dieta cetogênica reduz a mortalidade na meia-idade e melhora a memória em ratos idosos. Cell Metabolism, 26 : 547-557.

5. Benjamin JS, Pilarowski GO, Carosso GA, Zhang L, Huso DL, Goff LA, Vernon HJ, Hansen KD e Bjornsson HT. 2016. Uma dieta cetogênica resgata defeitos de memória hipocampal em um modelo de camundongo da síndrome de Kabuki. PNAS, 114 (1): 125-130.

6. Bjornsson HT, Benjamin JS, Zhang L, et al. 2014. A inibição da histona desacetilase resgata déficits cerebrais estruturais e funcionais em um modelo de camundongo da síndrome de Kabuki. Science Translational Medicine, 6 : 256ra135.

7. Cairlone S, Grieco J, D’Agostino D e Weeber EJ. 2016. A suplementação de éster cetônico atenua a atividade convulsiva e melhora o comportamento e a plasticidade sináptica hipocampal em um modelo de camundongo com síndrome de Angelman. Neurobiology of Disease, 96 : 38-46.

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